Causas y efectos

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Causa de la ET:

La aparición de la ET se debe a mutaciones en los genes TSC1 y TSC2, que codifican las proteínas hamartina y tuberina respectivamente.

La hamartina, producto del gen TSC1, está implicada en la organización del citoesqueleto de la célula. También se ha visto que interactúa con los receptores del factor de crecimiento epidérmico1.

La tuberina, producto del gen TSC2, tiene una leve actividad GAP (proteína aceleradora de la actividad GTPasa, que favorece la ruptura del enlace fosfodiéster del GTP a GDP, por lo cual inactiva a la proteína G) y posee dominios para unirse a los receptores de estrógenos y otras proteínas que regulan las vías de señalización celular alternativas. Se ha observado que el TSC1 estabiliza al TSC2 previniendo su degradación1.

Ambas proteínas forman un complejo y están implicadas en las cascadas de señalización celular, implicando a la proteína diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). La desregulación de esta cascada de señalización está implicada en la patogénesis de la ET2.

En condiciones fisiológicas normales, la hamartina y la tuberina forman un complejo intracelular que desactiva la enzima Rheb e inhibe la activación del mTOR.

Cuando no hay estimulación del factor de crecimiento, o si la célula está sufriendo estrés, el TSC1 forma un complejo activo con el TSC2, provocando la inhibición de la vía del mTOR.

Las mutaciones en el TSC1 y TSC2, que dan como resultado la pérdida de la función reguladora negativa, provocan una actividad desenfrenada del mTOR y contribuyen al crecimiento y la proliferación celular anormal observados en la ET (Fig 2)3.

 

Figura 24. Esquema que resume el papel de la activación de la señal del mTOR en desencadenar algunas de las lesiones asociadas a la ET.

 

Referencias:
1- Napolioni V, Curatolo P. Genetics and molecular biology of tuberous sclerosis complex. Curr Genomics. 2008;9(7):475-487.
2- Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis.
Lancet. 2008;372(9639):657-668.
3- Kwiatkowski DJ, Manning BD. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R258.
4- Moavero R, Pinci M, Bombardieri R, Curatolo P. The management of subependymal giant cell tumors in tuberous sclerosis: a clinician's perspective. Childs Nerv Syst. 2011 Aug; 27:1203-10.



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